著者 / 1,2 Hu Rong 1 Hol ドラム ドラムソング Xuezhi 1 ツアー前 Jinsong 1 – 新しい 1、2
【要約】ホウケイ酸ガラスは製薬業界で広く使用されている包装材料および溶液容器です。平滑性、耐食性、耐摩耗性などの高い耐性を備えていますが、ホウケイ酸ガラスに含まれる金属イオンやシラノール基が薬剤と相互作用する可能性があります。高速液体クロマトグラフィー (HPLC) による化学薬品の分析では、典型的な注射バイアルはホウケイ酸ガラスです。弱アルカリ性化合物であるコハク酸ソリフェナシンの安定性に及ぼす 3 社の HPLC ガラスバイアルの影響を調査した結果、異なるメーカーのガラスバイアルにはアルカリ性薬剤への吸着が存在することが判明しました。吸着は主にプロトン化アミノ基と解離性シラノール基の相互作用によって引き起こされ、コハク酸塩の存在により吸着が促進されました。塩酸を添加すると薬物が脱離する可能性があり、適切な割合の有機溶媒を添加すると吸着が妨げられる場合があります。この論文の目的は、薬物検査企業にアルカリ性薬物とガラスの相互作用に注意を払うよう注意を喚起し、薬物検査におけるガラス瓶の吸着特性の知識不足に起因するデータの偏差と偏差の調査作業を減らすことです。薬物分析のプロセス。
キーワード: コハク酸ソリフェナシン、アミノ基、HPLC ガラスバイアル、吸着
包装材料としてのガラスは、平滑性、除去の容易さ、耐食性などの利点を備えています。耐食性、耐摩耗性、体積安定性などの利点があるため、医薬品用途で広く使用されています。薬用ガラスは、含まれる成分の違いにより、ナトリウムカルシウムガラスとホウケイ酸ガラスに分けられます。その中で、ソーダ石灰ガラスは、71%〜75%のSiO2、12%〜15%のNa2O、10%〜15%のCaOを含有します。ホウケイ酸ガラスには、70%〜80%のSiO2、7%〜13%のB2O3、4%〜6%のNa2OおよびK2O、および2%〜4%のAl2O3が含まれています。ホウケイ酸ガラスは、ほとんどの Na2O と CaO の代わりに B2O3 を使用しているため、優れた耐薬品性を備えています。
その科学的な性質から、薬液の主な容器として選ばれました。ただし、ホウ素シリコン ガラスは、その高い耐性を持っていても、薬物と相互作用する可能性があります。次の 4 つの一般的な反応メカニズムがあります [1]。
1)イオン交換：ガラス中のNa+、K+、Ba2+、Ca2+は溶液中のH3O+とイオン交換を受け、交換されたイオンと薬物の間に反応が起こります。
2) ガラスの溶解: リン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩はガラスの溶解を促進し、ケイ化物を引き起こします。そして、Al3+ が溶液中に放出されます。
3)腐食: 薬液中に存在するEDTA(EDTA)は、ガラス中の二価イオンまたは三価イオンと錯体を形成する可能性があります。
4) 吸着: ガラス表面には壊れた Si-O 結合があり、H+ を吸着する可能性があります。
OH- の形成により薬物内の特定の基と水素結合が形成され、その結果薬物がガラス表面に吸着されます。
ほとんどの化学物質には弱塩基性アミン基が含まれています。高速液体クロマトグラフィー (HPLC) で化学薬品を分析する場合、ホウケイ酸ガラス製の一般的に使用される HPLC オートサンプラー バイアルと、ガラス表面上の SiO- の存在がプロトン化アミン基と相互作用します。 、薬物密度の低下を可能にし、分析結果が不正確になり、研究室の OOS (規格外) が発生します。この報告書では、弱塩基性（pKa は 8.88[2]）薬剤であるコハク酸ソリフェナシン（構造式を図 1 に示します）を研究対象として、市販されているいくつかの琥珀色のホウケイ酸ガラス製注射バイアルが薬剤分析に及ぼす影響を調査します。調査されています。、そして分析の観点から、そのような薬物のガラスへの吸着に対する解決策を見つけます。
1.テスト部
1.1実験用の資機材
1.1.1 装置: UV 検出器を備えた Agilent 高効率
液体クロマトグラフィー
1.1.2 実験材料: コハク酸ソリフェナシン API は Alembic によって製造されました。
ファーマシューティカルズ株式会社（インド）。ソリフェナシン標準品 (純度 99.9%) は USP から購入しました。AR グレードのリン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、およびリン酸は、China Xilong Technology Co., Ltd. から購入しました。メタノールおよびアセトニトリル (両方とも HPLC グレード) は、Sibaiquan Chemical Co., Ltd. から購入しました。ポリプロピレン (PP) ボトルは、ThermoScientific (米国) から購入しました。 、および 2 ml の琥珀色の HPLC ガラス ボトルは、Agilent Technologies (China) Co., Ltd.、Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd.、および Zhejiang Amag Technology Co., Ltd. から購入しました (以下では A、B、C を使用します)それぞれガラスバイアルの異なるソースを表します)。
1.2HPLC分析法
1.2.1 コハク酸ソリフェナシンおよび遊離ソリフェナシン塩基: クロマトグラフィー カラムはphenomenex luna® C18 (2)、4.6 mm × 100 mm、3 µmです。リン酸緩衝液（リン酸二水素カリウム 4.1 g を量り、トリエチルアミン 2 ml を量り、超純水 1 L に加え、かき混ぜて溶解し、リン酸（pH 2.5 に調整）-アセトニトリル-メタノール（40:30:30）を使用）移動相として、
図1 コハク酸ソリフェナシンの構造式
図 2 A、B、C の 3 つのメーカーの PP バイアルとガラスバイアルにおけるコハク酸ソリフェナシンの同じ溶液のピーク面積の比較
カラム温度は30℃、流速は1.0mL/min、注入量は50mLでした。検出波長は220nmです。
1.2.2 コハク酸サンプル：YMC-PACK ODS-A 4.6 mm × 150 mm、3 µm カラム、0.03 mol/L リン酸緩衝液（リン酸で pH 3.2 に調整）-メタノール（92:8）を移動相として使用、フロー流速 1.0 mL/min、カラム温度 55 °C、注入量 90 mL でした。クロマトグラムは 204 nm で取得しました。
1.3 ICP-MS分析法
溶液中の元素は、Agilent 7800 ICP-MS システムを使用して分析されました。分析モードは He モード (4.3 mL/分)、RF 電力は 1550 W、プラズマガス流量は 15 L/分、キャリアガス流量は１．０７ｍＬ／分であった。霧室温度は２℃、蠕動ポンプの上昇／安定化速度は０．３／０．１ｒｐｓ、サンプル安定化時間は３５秒、サンプル上昇時間は４５秒、収集深さは８ｍｍであった。
サンプルの準備
ソリフェナシンコハク酸塩溶液：超純水で調製され、濃度は０．０１１ｍｇ／ｍＬである。
1.4.2 コハク酸溶液: 超純水で調製され、濃度は 1mg/mL です。
1.4.3 ソリフェナシン溶液：コハク酸ソリフェナシンを水に溶解し、炭酸ナトリウムを加え、溶液が無色から乳白色に変化した後、酢酸エチルを加えた。次いで、酢酸エチル層を分離し、溶媒を蒸発させてソリフェナシンを得た。ソリフェナシン適量をエタノールに溶解し（最終溶液中のエタノールの割合は５％）、水で希釈して濃度０．００８ｍｇ／ｍＬのソリフェナシン溶液を調製する（溶液中に含まれるコハク酸ソリフェナシン溶液はソリフェナシンと同じ）集中）。
結果と考察
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2.1 さまざまなブランドの HPLC バイアルの吸着能力
同じコハク酸ソリフェナシン水溶液をPPバイアルに分注し、同じ環境下で3銘柄のオートサンプラーバイアルに一定間隔で注入し、メインピークのピーク面積を記録した。図 2 の結果から、PP バイアルのピーク面積は安定しており、44 時間後もほとんど変化がないことがわかります。一方、0 時間における 3 ブランドのガラスバイアルのピーク面積は PP ボトルよりも小さかったです。 、保管中にピーク面積は減少し続けます。
図3 ガラスバイアルおよびPPバイアルに保存したソリフェナシン、コハク酸、ソリフェナシンコハク酸塩水溶液のピーク面積の変化
この現象をさらに研究するために、ソリフェナシン、コハク酸、ソリフェナシン酸およびコハク酸の水溶液をメーカーのバンド PP ボトルのガラスバイアルに入れてピーク面積の経時変化を調査し、同時にガラスのピーク面積の変化を調べました。
元素分析のために Agilent 7800 ICP-MSPlasma 質量分析計を使用して、バイアル内の 3 つの溶液を誘導結合させました。図 3 のデータは、水性媒体中の inGlass バイアルがコハク酸を吸着しなかったが、ソリフェナシン遊離塩基およびコハク酸ソリフェナシンを吸着したことを示しています。ガラスバイアルはコハク酸を吸着します。リナシンの量はソリフェナシン遊離塩基の量よりも強く、最初の瞬間、ガラスバイアル中のコハク酸ソリフェナシンとソリフェナシン遊離塩基。ＰＰボトルに含まれる溶液のピーク面積比は、それぞれ０．９４、０．９８であった。
一般に、ケイ酸塩ガラスの表面は水を吸収する可能性があり、その一部の水はOH基の形でSi4+と結合してシラノール基を形成すると考えられています。酸化物ガラスの組成では、多価イオンはほとんど移動できませんが、アルカリ金属（例えば、 Na+ ) およびアルカリ土類金属イオン (Ca2+ など) は、条件が許せば移動できます。特にアルカリ金属イオンは流れやすく、ガラス表面に吸着した H+ と交換し、ガラス表面に移動してシラノール基を形成します [3-4]。したがって、H + 濃度の増加によりイオン交換が促進され、ガラス表面のシラノール基が増加します。表 1 は、溶液中の B、Na、Ca の含有量が高いものから低いものまで変化していることを示しています。コハク酸、コハク酸ソリフェナシン、ソリフェナシンです。
サンプルB (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
水 2150 3260 20 不検出 1280 4520
コハク酸溶液 3380 5570 400 429 1450 139720
ソリフェナシンコハク酸塩溶液 2656 5130 380 検出なし 2250 2010
ソリフェナシン溶液 1834 2860 200 検出なし 2460 検出なし
表 1 ガラスバイアルに 8 日間保存したコハク酸ソリフェナシン、ソリフェナシンおよびコハク酸水溶液の元素濃度
さらに、表 2 のデータから、ガラス瓶に 24 時間保管した後、液体の溶解 pH が上昇したことがわかります。この現象は上記の理論に非常に近いです
バイアル番号 ガラス中で 71 時間保管後の回収率
(%) PH調整後の回収率
バイアル 1 97.07 100.35
バイアル 2 98.03 100.87
バイアル 3 87.98 101.12
バイアル 4 96.96 100.82
バイアル 5 98.86 100.57
バイアル 6 92.52 100.88
バイアル 7 96.97 100.76
バイアル 8 98.22 101.37
バイアル 9 97.78 101.31
表３ 酸添加後のコハク酸ソリフェナシンの脱離状況
ガラス表面の Si-OH は pH 2 ～ 12 の間で SiO-[5] に解離しますが、ソリフェナシンは酸性環境下で N のプロトン化が発生します（コハク酸ソリフェナシン水溶液の測定 pH は 5.34 なので、ソリフェナシンの pH 値は溶液は5.80）、2つの親水性相互作用の差がガラス表面への薬物の吸着につながり（図3）、ソリフェナシンは時間の経過とともにどんどん吸着されました。
さらに、Bacon と Raggon [6] は、中性溶液中では、カルボキシル基に対して位置にヒドロキシル基を持つヒドロキシ酸塩溶液が酸化ケイ素を抽出できることも発見しました。ソリフェナシンコハク酸塩の分子構造にはカルボン酸塩の位置に対して水酸基があり、これがガラスを攻撃し、SiO2が抽出されガラスが侵食されます。したがって、コハク酸との塩形成後、水中でのソリフェナシンの吸着はさらに明白になります。
2.2 吸着を避ける方法
保存時間 pH
0時間5時50分
24時間 6.29
48時間 6.24
表 2 ガラス瓶中のコハク酸ソリフェナシン水溶液の pH 変化
PP バイアルはコハク酸ソリフェナシンを吸着しませんが、溶液を PP バイアルに保存している間に他の不純物ピークが生成され、保存時間が長くなると不純物ピークの面積が徐々に増加し、メインピークの検出に支障をきたします。 。
したがって、ガラスの吸着を防ぐ方法を検討する必要がある。
ガラスバイアルにコハク酸ソリフェナシン水溶液 1.5 mL を取ります。溶液中に 71 時間置いた後、回収率はすべて低かった。表 3 のデータから、0.1M 塩酸を加え、pH を約 2.3 に調整します。回収率がすべて正常レベルに戻っていることがわかり、より低い pH で吸着保管時間反応を抑制できることがわかります。
もう一つの方法は、有機溶媒を添加して吸着を減らすことです。１０％、２０％、３０％、５０％のメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルをコハク酸ソリフェナシン液中で０．０１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。上記の溶液をそれぞれガラスバイアルとPPバイアルに入れた。室温でのその安定性が研究されたことが示されています。調査の結果、有機溶媒が少なすぎると吸着を防ぐことができず、有機溶媒が多すぎると溶媒の影響によりメインピークのピーク形状が異常になることが判明しました。コハク酸を効果的に防止するには、適度な有機溶媒のみを添加することができます。ソリフェナシンがガラスに吸着する場合、50% メタノールまたはエタノール、または 30% ～ 50% アセトニトリルを添加すると、薬物とバイアル表面の間の弱い相互作用を克服できます。
PP バイアル ガラスバイアル ガラスバイアル ガラスバイアル ガラスバイアル
保管時間 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% アセトニトリル 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% アセトニトリル 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% イソプロパノール 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50%エタノール 828.6 825.6 831.4 832.7 830.4
50%メタノール 835.8 825 825.6 825.8 823.1
表 4 ガラス瓶の吸着に対する各種有機溶媒の影響
コハク酸ソリフェナシンは溶液中に優先的に保持される。表 4 の数値
コハク酸ソリフェナシンをガラスバイアルに保存する場合は、
上記の例の有機溶媒溶液を希釈した後、コハク酸塩をガラスバイアルに入れます。48 時間以内のリナシンのピーク面積は、0 時間の PP バイアルのピーク面積と同じです。0.98 ～ 1.02 の間では、データは安定しています。
3.0 の結論:
弱塩基性化合物コハク酸ソリフェナシン用のガラスバイアルのブランドが異なると、異なる程度の吸着が生じます。吸着は主にプロトン化アミン基と遊離シラノール基の相互作用によって引き起こされます。したがって、この記事は、液体の保管または分析中に、薬物の損失に必ず注意を払い、適切な希釈液のpHまたは適切な希釈液のpHを事前に調査できることを薬物検査会社に思い出させます。有機溶媒の例では、塩基性薬物とガラス間の相互作用を回避し、薬物分析中のデータの偏り、およびその結果として生じる調査の偏りを軽減します。
[1] ネマ S、ルートヴィヒ JD.医薬品の剤形 – 非経口薬: 第 3 巻: 規制、検証、および将来。第3版CRCプレス、2011年。
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] エル・シャミー TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 ガラスの化学的耐久性、Phys Chem Glass 1973;14:1-5。
[4] エル・シャミー TM.ケイ酸塩ガラスの脱アルカリにおける律速段階。
物理化学ガラス 1973;14:18-19。
[5] Mathes J、Friess W. IgG 吸着トバイアルに対する pH とイオン強度の影響。
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] ベーコンFR、ラグゴンFC。クエン酸塩によるガラスおよびシリカへの攻撃の促進
中性溶液中のその他のアニオン。混雑する
図 4. ソリフェナシンのプロトン化アミノ基とガラス表面の解離したシラノール基との相互作用
投稿日時: 2022 年 5 月 26 日